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一、设计核心原则：以 “合规性” 与 “安全性” 为根本

1. 合规性优先：必须符合国家 / 地区 GMP（如中国 GMP 2010 版、欧盟 GMP Annex 1、美国 FDA 21 CFR Part 11）、ISO 标准（如 ISO 14644-1 空气洁净度分级、ISO 13485 医疗器械质量管理体系），设计方案需通过监管机构审核（如 NMPA、FDA 现场检查）。
2. 污染控制：通过 “分区隔离”“气流定向”“压差梯度” 防止外源性污染（环境微粒 / 微生物侵入）和内源性污染（不同产品交叉污染、人员 / 设备带菌污染）。
3. 适用性匹配：根据产品特性（如无菌药品、生物制剂、口服固体制剂）确定洁净级别，避免 “过度设计” 或 “设计不足”（例如：无菌注射剂需万级背景下的局部百级，口服固体制剂仅需十万级）。
4. 可操作性与可维护性：设计需兼顾生产流程便捷性（如人流 / 物流无交叉）、设备布局合理性（如冻干机、生物反应器的安装 / 检修空间），同时预留监测点（如微粒传感器、微生物采样口）和维护通道。
5. 节能与可持续性：在满足洁净要求的前提下，通过优化空调系统（如变频风机、热回收装置）、选用节能材料（如低能耗洁净板）降低运行能耗，减少废水 / 废气排放（如生物安全柜排气处理）。

二、关键设计要素：从 “环境参数” 到 “系统集成”

1. 洁净级别与区域划分：按 “风险等级” 分区

• 无菌药品车间：洁净区（ISO 5 灌装区→ISO 7 背景区）→ 洁净辅助区（更衣、缓冲）→ 一般区（仓储、办公）
• 生物安全麻豆精产成人精品：P3 核心区→P2 辅助区→普通区，通过压差防止高风险微生物泄漏。

2. 空气净化系统：控制 “微粒” 与 “微生物” 的核心

• 过滤系统：采用 “初效→中效→高效（HEPA）/ 超高效（ULPA）” 三级过滤，其中：
  • 初效过滤器（G4）：过滤≥5μm 微粒，保护中效过滤器；
  • 中效过滤器（F8）：过滤≥1μm 微粒，减少高效过滤器负荷；
  • 高效过滤器（H13/H14）：过滤≥0.3μm 微粒，效率≥99.97%，必须安装在洁净室送风口末端（避免管道二次污染），且需定期检漏（如 PAO 检漏）。
• 气流组织：根据洁净级别选择合理的气流形式，直接影响污染物排除效率：
  • 垂直单向流（ISO 5 级）：空气从天花板高效过滤器垂直向下，从地面回风，形成 “活塞式” 气流，适用于无菌灌装、无菌操作（如隔离器内）；
  • 水平单向流（ISO 5 级）：空气从一侧高效过滤器水平流向对侧回风，适用于局部操作台（如生物安全柜）；
  • 非单向流（乱流）（ISO 6-8 级）：空气通过送风口扩散，利用回风排除污染物，适用于口服制剂、医疗器械组装等对气流定向性要求较低的区域。
• 压差控制：通过 “送风 / 回风风量调节” 建立区域间压差梯度，防止空气倒流导致污染，规则为：
  • 洁净区压力 ＞ 非洁净区压力；
  • 高洁净级别区域压力 ＞ 低洁净级别区域压力；
  • 负压区域（如生物安全麻豆精产成人精品、污物处理间）压力 ＜ 相邻洁净区压力（避免污染物外溢）；
  • 压差绝对值需≥15Pa（中国 GMP 要求），且需设置压差表实时监测。

3. 建筑与装修：“无死角、易清洁、耐腐蚀”

• 地面：选用 PVC 卷材、环氧树脂自流平地面（无菌区）或聚氨酯地面（有化学腐蚀的区域），接缝需热熔焊接，无裂缝、无积水；
• 墙面 / 天花板：采用彩钢板（岩棉 / 玻镁夹芯，防火等级 A 级），板缝需打胶密封（选用食品级硅酮胶），墙角做 “圆弧角”（R≥50mm），避免积尘；
• 门窗：洁净门选用不锈钢或彩钢板材质，关闭后密封良好（如带密封条），窗户需固定（避免开启污染），玻璃选用双层中空钢化玻璃（保温、防结露）；
• 穿墙 / 穿板处理：管道、电缆、灯具等穿过洁净室墙面 / 天花板时，需用密封套或防火密封胶填充缝隙，杜绝 “渗漏点”。

4. 人流与物流设计：避免 “交叉污染” 的关键

• 人流路径：非洁净区→一次更衣（脱外衣）→二次更衣（穿洁净服、洗手、消毒）→缓冲间→洁净区（低级别→高级别），且不同洁净级别间需设置 “气闸室”（双门互锁，防止同时开启）；
  • 无菌区人员需增加 “无菌更衣” 环节（如穿无菌服、戴无菌手套、风淋除尘）；
• 物流路径：非洁净区→物料暂存间→清洁消毒间（如紫外、臭氧、VHP 灭菌）→缓冲间→洁净区，且物料需通过 “传递窗”（双门互锁、带灭菌功能）进出，避免人员与物料同通道。

5. 公用工程与辅助系统：保障生产连续性

• 工艺用水系统：根据产品需求提供纯化水（口服制剂）、注射用水（无菌制剂），系统需符合 GMP 对 “储存、分配、消毒” 的要求（如循环管道、巴氏消毒、在线 TOC 监测）；
• 压缩空气系统：用于设备驱动、物料输送，需经过 “除油、除水、过滤” 处理（达到 ISO 8573-1 Class 1.2.1 级），避免油雾、水分污染产品；
• 灭菌系统：包括环境灭菌（臭氧、VHP 汽化过氧化氢）、设备灭菌（湿热灭菌 SIP、干热灭菌）、物料灭菌（辐射灭菌、环氧乙烷灭菌），需根据产品特性选择兼容性灭菌方式（如生物制剂避免高温灭菌）；
• 废水 / 废气处理：生物制剂车间的废水需经 “消毒池（含氯消毒）” 处理后排放，废气（如生物安全柜排气、发酵罐尾气）需经 “HEPA 过滤 + 消毒” 后排放，避免微生物扩散。

6. 监测与控制系统：实现 “全程追溯”

• 关键参数监测：实时监测洁净室的温度（±2℃）、湿度（±5%）、压差（±1Pa）、微粒数（在线激光粒子计数器）、微生物（在线浮游菌采样器），数据需自动存储、不可篡改；
• 报警与连锁：当参数超标时（如压差低于 10Pa、微粒数超上限），系统需立即声光报警，并触发连锁控制（如关闭传递窗、启动备用风机）；
• 文档管理：系统需具备 “电子签名、审计追踪” 功能，满足 FDA 21 CFR Part 11 对电子数据的要求，便于监管机构检查。

三、设计流程与标准：从 “需求分析” 到 “验证验收”

1. 需求分析与方案设计（前期阶段）
   • 明确产品类型（无菌 / 非无菌、生物 / 化学）、生产工艺（灌装、纯化、冻干）、产能规模；
   • 依据 GMP、ISO 标准确定洁净级别、区域划分、关键参数；
   • 输出《初步设计方案》，包括平面布局图、气流组织图、系统流程图。
2. 详细设计与深化（中期阶段）
   • 各专业协同深化设计：暖通专业出空气净化系统图、管道布置图；建筑专业出装修施工图；自控专业出 BMS 系统原理图；
   • 设备选型：确定 HEPA 过滤器、空调机组、灭菌设备、监测仪器的型号（需符合 GMP 认证要求，如供应商具备 FDA、CE 认证）；
   • 输出《详细设计图纸》《设备清单》《成本预算》，并通过内部及客户审核。
3. 施工与安装（执行阶段）
   • 施工前需对施工人员进行 “GMP 培训”，避免施工过程污染；
   • 严格按图纸施工，重点控制 “洁净板安装密封度、HEPA 过滤器安装平整度、管道焊接质量”；
   • 施工过程中需进行 “中间验收”（如压差测试、气密性测试），及时整改问题。
4. 验证与验收（收尾阶段）
   • 按 GMP 要求执行 “4Q 验证”：
     • DQ（设计确认）：确认设计方案符合法规与需求；
     • IQ（安装确认）：确认设备 / 系统安装符合图纸要求；
     • OQ（运行确认）：确认设备 / 系统在所有操作条件下运行正常（如参数波动范围、报警功能）；
     • PQ（性能确认）：确认系统在实际生产条件下能持续满足产品质量要求（如连续 3 批生产的微粒、微生物检测合格）；
   • 最终通过 “第三方检测”（如中国计量科学研究院）和 “监管机构审核”（如 NMPA 现场检查），取得 GMP 证书后，方可正式投产。

四、常见挑战及解决方案

五、总结